Nancy Balza
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"Producción rápida, simple, eficiente y biosegura de proteínas recombinantes de SARS-CoV-2 con fines bioterapéuticos y diagnósticos para Covid-19". Ese es el nombre de la idea-proyecto que presentó un grupo de investigadores de la Universidad Nacional del Litoral, en alianza con el sector privado, y que recibió la aprobación y el financiamiento del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva de la Nación. Es una de las dos propuestas avaladas por la cartera que lidera el ministro Roberto Salvarezza: la otra es de la Universidad de San Martín, de Buenos Aires.

Con la certeza de que la vacuna es la única manera de frenar la pandemia por el nuevo coronavirus, el mundo científico inició una verdadera carrera para lograr su desarrollo. El país y, como se verá, la provincia no se quedaron atrás. El equipo liderado por el Dr. Claudio Prieto (Centro Biotecnológico del Litoral-Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas UNL) está trabajando en la obtención de "candidatos vacunales para el Covid-19 y kits diagnósticos para estudio epidemiológico", una de las propuestas presentadas en la Convocatoria Especial de financiamiento para mejorar la respuesta de Argentina a la pandemia.

"Uno de los principales desafíos del mundo científico es desarrollar una vacuna que genere anticuerpos neutralizantes contra el virus SARS-CoV-2 y para ello es necesario producir las proteínas del virus de forma tal que sean lo más parecida posible a las proteínas virales naturales", sintetiza el experto. ¿Cómo se hace? En diálogo (virtual) con este diario, lo explica.

- ¿En qué consiste el desarrollo que están llevando adelante?
- El objetivo general de este proyecto es producir en forma rápida, simple, eficiente y biosegura proteínas recombinantes de SARS-CoV-2 con fines bioterapéuticos y diagnóstico para Covid-19. En este sentido, proponemos producir proteínas de SARS-CoV-2 que puedan ser utilizadas para prevención (vacunas bioseguras), diagnóstico, control y monitoreo (kit de diagnóstico) de esta enfermedad.

Para ello, planteamos aplicar una plataforma biotecnológica previamente desarrollada por nuestro grupo de investigación y desarrollo para la producción y purificación de antígenos virales y vacunas antivirales, en forma recombinante y biosegura. Esta plataforma se compone de equipamiento científico tecnológico de escala laboratorio, piloto e industrial y de bancos celulares optimizados para su implementación en forma rápida y sencilla en biorreactores mediante la utilización de medios de cultivo libre de suero fetal bovino y sistemas de alta expresión de proteínas recombinantes basados en la utilización de vectores de transferencia eficientes y promotores celulares endógenos. Así, diferentes cultivos celulares serán modificados genéticamente para producir en forma biosegura proteínas del virus SARS-CoV-2. Para que esto ocurra, estas secuencias genéticas codificantes de las proteínas del virus serán incorporadas al genoma de las células productoras mediante herramientas biotecnológicas generando así células recombinantes. Estas células recombinantes producirán unas partículas similares al virus o VLPs (VLPs: Virus-like particles) las cuales luego pueden ser purificadas y utilizadas para estimular el sistema inmunológico de las personas y de los animales.

Durante las últimas décadas, las VLPs han sido ampliamente utilizadas en el diseño de vacunas. Estas están conformadas por proteínas virales que se autoensamblan en estructuras macromoleculares muy similares al virus natural pero sin contener en su interior el ácido nucleico viral, haciendo de esta manera que las VLPs sean no replicativas y no patógenas. Existen vacunas a base de VLPs en el mercado, tanto para uso humano (EngerixB®, Recombivax®, SciBVac®, Cervarix®, Gardasil®) como para uso veterinario (Porcilis PCV ®).

Por otro lado, este tipo de partículas pueden ser utilizadas como delivery de drogas o ácidos nucleicos y también como plataforma para presentar antígenos heterólogos, utilizando la capacidad que poseen algunas proteínas virales de ensamblarse en forma de partícula aún portando antígenos o epitopes exógenos fusionados por ingeniería genética o conjugados químicamente. Así, los antígenos "target" son presentados en alta densidad sobre la superficie en el interior de las VLPs, aumentando de esta forma su inmunogenicidad y pudiendo generar respuestas inmunes robustas y duraderas. El desarrollo de una plataforma de presentación antigénica a base de VLPs posee dos ventajas: le da al antígeno de interés características inmunogénicas que por si solo no posee y, además, aporta la posibilidad de contar un sistema de producción de candidatos vacunales en el contexto de una VLP.

La generación de nuevas vacunas sigue siendo uno de los temas prioritarios relacionados con el mejoramiento de la salud humana y animal. El desarrollo de capacidades en este campo tiene, además, un importante componente estratégico y económico para nuestra área geográfica. El Plan Argentina Innovadora 2020 describe y alienta la necesidad estratégica, en el Sector Salud, de producir vacunas y biosimilares.

Paralelamente al desarrollo de candidatos vacunales también trabajaremos en el desarrollo de herramientas bioquímicas y biológicas para kits diagnóstico de monitoreo epidemiológico de la enfermedad basados en métodos rápidos de screening y en métodos más complejos de implementación en laboratorios que permitan identificar en la población la presencia de anticuerpos neutralizantes.

- ¿Es un proyecto público-privado? ¿Quiénes lo integran? ¿Qué disciplinas científicas y tecnológicas intervienen?
- Este grupo multidisciplinario conformado por investigadores científicos de la Universidad Nacional del Litoral, Conicet y empresas incubadas y pre-radicadas en FBCB-UNL y PTLC (Parque Tecnológico Litoral Centro) conforman un ecosistema científico-tecnológico con mucha experiencia en la transferencia de tecnología hacia la industria farmacéutica. Lo cual se traduce en bioterapéuticos de uso en humanos y en animales aprobados por los entes regulatorios nacionales Anmat y Senasa, respectivamente.

En Cellargen Biotech SRL se realizarán las tareas relacionadas con la producción y caracterización de las VLPs en escala de laboratorio. En Biotecnofe SA el escalado en Planta Piloto de los bioprocesos. En el Centro Biotecnológico del Litoral-FBCB-UNL se realizarán las tareas relacionadas con el desarrollo de kits diagnóstico y análisis de la respuesta inmune de los animales vacunados.

De acuerdo con lo especificado en este proyecto se requiere de una adecuada sinergia y cooperación público-privada para lograr una transferencia eficiente de la tecnología desarrollada. Para que esto ocurra, además del apoyo de nuestros entes reguladores nacionales necesitamos del acompañamiento de nuestras instituciones relacionadas con la vinculación estratégica.

Entendemos que el resultado de este proyecto impactará fuertemente en nuestro sistema de salud, por un lado, produciendo vacunas de nueva generación en forma económica y bioseguras de manera tal de poder iniciar en un corto plazo los ensayos en humanos. Por otro lado, estaremos disponiendo de proteínas en escala industrial necesarias para la producción de kits diagnósticos. Todo, enmarcado en un Sistema de Gestión de la Calidad.

Entre las disciplinas científicas y tecnológicas intervinientes podemos citar: biología celular y molecular, cultivo de células animales, inmunología, purificación de proteínas, formulación de medicamentos, ensayos en animales, aseguramiento y control de la calidad, regulatoria, etc.

- ¿En qué instancia se encuentra? ¿Tienen un plazo de realización?
- Actualmente estamos trabajando en el diseño de las proteínas que serán implementadas en la construcción de las VLPs y de los ensayos bioquímicos. En el término de 12 meses debemos informar los resultados alcanzados para ver cómo continuar.

- ¿Es optimista en cuanto a los resultados? Si tuviera que compararlo con otros proyectos de similar envergadura desarrollados antes por usted o su equipo, ¿con cuáles lo haría?
- Somos muy optimistas. En nuestro caso particular no contamos con antecedentes de trabajos previos publicados en SARS-CoV y mucho menos en Covid-19, enfermedad recientemente declarada como pandemia por la Organización Mundial de la Salud. Pero sí contamos con mucha experiencia en el desarrollo, producción, escalado y transferencia de biotecnología relacionada con vacunas, biofármacos innovadores, biobetters, biosimilares, etc. Dichas transferencias se realizaron en el marco de convenios de incubación de empresas de base tecnológicas (EBTs) con la directa participación, en carácter de socios fundadores, de investigadores de nuestro laboratorio que, actualmente, se denomina Centro Biotecnológico del Litoral (CBL) perteneciente a la Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas (FBCB) de la Universidad Nacional del Litoral (UNL) de Santa Fe.

La posibilidad de contar con una plataforma de producción de proteínas recombinantes en células animales adaptadas a la suspensión y en medio de cultivo libre de suero fetal bovino, en forma de perfusión continua y escalable hasta biorreactores de 30 y 50 litros, no es un dato menor. No todos los laboratorios de investigación y desarrollo de nuestro país cuentan con el know how y la infraestructura suficiente para afrontar estos desafíos, y, además, con el antecedente clave de suma relevancia como lo es el hecho de haber transferido con éxito sus resultados al sector socio-productivo con productos en el mercado de salud humana y animal.

Luego de 28 años de intensa dedicación podemos afirmar que la plataforma de trabajo a implementar ya fue utilizada con éxito previamente (y continúa siendo empleada) para la producción de otras proteínas recombinantes con fines bioterapéuticos tanto para humanos como para animales.

Nuestro grupo de investigación en su conjunto posee una creciente experiencia en el campo de la producción de vacunas, llevando a cabo líneas de investigación relacionadas a la producción de vacunas virales clásicas y recombinantes de última generación, específicamente el desarrollo de un candidato vacunal para rabia y para hepatitis B a base de VLPs, cuyos principales resultados fueron publicados en revistas y libros de difusión internacional relacionados con la temática.

- ¿Considera que la ciencia recuperó su protagonismo en el país y fue revalorizada por la comunidad a partir de esta coyuntura sanitaria?
- Sin dudas que en épocas de pandemia las miradas siempre se dirigen hacia los sectores científicos y tecnológicos buscando, primero, una explicación y posteriormente una solución. Desde nuestro saber y entender hemos puesto en marcha diferentes estrategias de trabajo con el propósito de atender a esta pandemia y contribuir a la solución de un problema que nos comprende a todos. Ahora, resta esperar a que las hipótesis planteadas puedan demostrarse haciendo uso de nuestras herramientas bioquímicas, biotecnológicas y biológicas.

De Interés Municipal

Un mes atrás, la investigación fue declarada de Interés Municipal por el Concejo santafesino. La pandemia por Covid-19, motor de este y otros proyectos, obligó a una modalidad virtual del reconocimiento que recibieron, por videoconferencia, Claudio Prieto, docente e investigador de FBCB-UNL, que encabeza el equipo de trabajo y Diego Fontana, docente e investigador de FBCB-UNL y Conicet.

La "cocina" del ensayo

- ¿Cómo es trabajar en un proyecto de esta envergadura? ¿Cuántas horas diarias les demanda?
- Trabajar en el campo de la ciencia y la tecnología es muy apasionante. Por lo general, tenemos un comienzo lleno de preguntas y problemas sin resolver; luego pasamos por una etapa de posibles soluciones con algunos datos orientativos, para finalmente, entrar en las etapas de resolución y generación de nuevas tecnologías. Lo interesante de todo este proceso es cuando las nuevas tecnologías generan nuevas preguntas transformando en infinito el ejercicio de pensar.

Como toda profesión, tiene sus días buenos y sus días malos y en la que hay que trabajar con mucha intensidad, dedicación y responsabilidad. Muchas horas por día, a veces de la mano de la biología y otras veces en contra como en este caso particular de Covid-19. Uno de los principales desafíos del mundo científico es desarrollar una vacuna que genere anticuerpos neutralizantes contra el virus SARS-CoV-2 y para ello es necesario producir las proteínas del virus de forma tal que sean lo más parecida posible a las proteínas virales naturales. Este no es un trabajo sencillo y demanda la participación de diferentes especialistas.

- ¿El contexto de distanciamiento -motivado por la pandemia- cambia las rutinas de trabajo?
- Sin dudas que el distanciamiento nos cambió la condición de trabajo pero lo resolvimos optimizando la organización. El conocimiento y la tecnología derivada del mismo crecen día a día lo cual demanda estar atento y actualizado. Esta pandemia ha sido un caso muy especial dada la complejidad de la misma por el desconocimiento y el desconcierto inicial del agente etiológico, su forma de propagación, los síntomas característicos de la enfermedad, etc. La comunidad científica toda ha puesto a disposición mucha información relacionada con el virus y la enfermedad de manera tal de poder, entre todos y en forma solidaria, combatir su expansión. Y así es como se trabaja en ciencia y tecnología, compartiendo éxitos y fracasos para llegar lo más rápido posible a las soluciones de los problemas iniciales.